NLExtrinsieke Allergische Alveolitis (EAA)
Synoniem: hypersensitiviteits (overgevoeligheid) pneumonitis (HP)
Wat is EAA?
Extrinsieke allergische alveolitis (EAA), ook wel hypersensitiviteits pneumonitis (HP) genoemd, is een interstitiële longziekte (ILD) die wordt gekenmerkt door een ontstekingsreactie in de longblaasjes (alveoli) door inhalatie van bepaalde stoffen (triggers). Voorbeelden zijn de eiwitten in de ontlasting van duiven die de zogenaamde duivenmelkerslong kunnen veroorzaken en schimmels die kunnen leiden tot een champignonkwekerslong. Het is een grote uitdaging voor zowel de patiënt als de dokter om het agens (oorzaak) te vinden. Dit is ook zeer relevant voor de behandeling en prognose van de patiënt. Het uitdiepen van de anamnese is zeer belangrijk en soms kan een huisbezoek bijdragen aan het vinden van de oorzaak.
Bij EAA is er sprake van diffuse, granulomateuze (korrelige) ontsteking van het longweefsel en de luchtwegen bij mensen die gevoelig zijn geworden door herhaalde inademing van organische antigenen in stof (bijvoorbeeld van zuivel of graanproducten, huidschilfers van dieren en eiwitten en waterreservoirs (verstuivers en vernevelaars)).
Er zijn acute, subacute en chronische vormen van EAA. Acute en subacute vormen leiden tot een longontsteking, die terugkerende kan zijn, maar geneest door immunosuppressieve medicijnen als bijvoorbeeld prednison. Chronische EAA kan fibrose, emfyseem en blijvende longschade veroorzaken.
Hoe ontstaat EAA?
Bij het ontstaan van EAA zijn vermoedelijk zowel celgemedieerde en immuun-gemedieerde overgevoeligheidsreacties betrokken. Er kan ook sprake zijn van een genetische aanleg. Er is in de literatuur gesuggereerd dat een mogelijke virale trigger EAA kan doen opflakkeren.
Antigenen die EAA kunnen veroorzaken zijn afkomstig van vogels (veren, poep), zoogdiereiwitten, schimmels en schimmelsporen, bacteriële antigenen en chemicaliën met een licht molecuulgewicht (nano-deeltjes). Het veroorzakende antigeen is soms moeilijk met zekerheid te achterhalen. Het is dan ook van belang dat alle mogelijke blootstellingen goed worden nagevraagd en onderzocht.
Bij welke beroepen of hobby’s komen deze blootstellingen voor?
Boerenlong – een van de meest voorkomende vormen als gevolg van de blootstelling aan beschimmeld hooi. Het belangrijkste antigeen is Saccharopolyspora rectivirgula.
Vogelhouderslong – een van de meest voorkomende vormen als gevolg van blootstelling aan aviaire eiwitten – bijvoorbeeld uitwerpselen van duiven en parkieten.
Kaasmakers- of kaaswerkerslong – blootstelling aan kaasschimmel Penicillium casei.
Brouwerslong – blootstelling aan Aspergillus clavatus in beschimmeld malt.
Hot tub-long -. Blootstelling aan Mycobacterium avium in slecht schoongemaakte warme bubbelbaden, of sauna’s.
Chemiewerknemerslong – trimellietzuuranhydride, diisocyanaat en methyleendiisocyanaat fungeren als antigenen bij de fabricage van kunststoffen, polyurethaanschuim en rubber.
Champignonkwekerslong – blootstelling aan thermofiele actinomyceten in champignon compost
Luchtbevochtigerslong – blootstelling aan bacteriën, amoeben, endotoxines in luchtbevochtigingssystemen.
Metaalwerkerslong als gevolg van blootstelling aan microbieel verontreinigde metaalbewerkingsvloeistoffen.
Hard metal disease – blootstelling aan kobalt in de diamant- of metaalbewerkingsindustrie.
Ook thuis en in het huishouden of bij doe-het-zelf klussen kan blootstelling aan antigenen voorkomen, bijvoorbeeld schimmel in een vochtige kelder.
Het is dan ook belangrijk om altijd met goede bescherming te werken, zoals een goed neus- en mondkapje en beschermende (over)kleding. NB: Neus/mondkapje pas af doen als de (over)kleding is uit getrokken. Zelfs de partner kan ook ziek worden van het uitkloppen van de gebruikte kleding.
Hoe vaak komt het voor?
Het jaarlijkse voorkomen van interstitiële longziekten wordt geschat op 30 per 100.000 met EAA in minder dan 2% van de gevallen.
Wat zijn de risicofactoren?
Een reeds bestaande longziekte maakt dat de patiënt meer gevoelig is voor triggers/prikkels. Bepaalde beroepen zijn ook risicovol, waaronder boeren, veehouders, champignonkwekers, kaasmakers, dierenartsen, mensen die met graan en meel om gaan, degenen die werken met chemicaliën. Vogels houden en andere hobby’s met dieren brengen ook risico’s met zich mee, evenals het regelmatig gebruik van jacuzzi’ en bubbelbaden. Tevens kan aanleg een rol spelen.
Hoe presenteert het zich?
Acute vorm
De symptomen beginnen meestal 4-8 uur na blootstelling aan het sensibiliserende antigeen en lossen snel op, meestal binnen enkele dagen na blootstelling. Men voelt zich griepachtig met koorts, soms pijn op de borst, droge hoest en kortademigheid. Bijkomende symptomen zijn malaise, koude rillingen, hoofdpijn, gegeneraliseerde pijn, anorexia en vermoeidheid. De ernst van de symptomen zijn direct gerelateerd aan het niveau van de blootstelling. En korte acute blootstelling kan milde symptomen geven voor slechts enkele uren. Verder kan er een tachypneu (snelle ademhaling) optreden: bij auscultatie met de stethoscoop is fijn gekraak hoorbaar bij de inademing. Piepende ademhaling is zeldzaam. In zeer ernstige gevallen kunnen patiënten levensbedreigende symptomen hebben, zoals respiratoire insufficiëntie, cyanose, ademnood in rust en hoge koorts.
Subacute of intermitterende vorm
De symptomen zijn in het begin vaak minder ernstig en meer geleidelijk met een productieve hoest, kortademigheid, vermoeidheid, gebrek aan eetlust en gewichtsverlies. Er kan een voorgeschiedenis zijn van herhaalde acute aanvallen. Het kan zich presenteren als terugkerende longontsteking. Symptomen stemmen overeen met die van de acute vorm. Na opheffen van de blootstelling, kan het weken of maanden duren voor dat de symptomen verdwijnen.
Chronische vorm
Bij de chronische vorm zijn er vaak geen systemische symptomen meer met uitzondering van het gewichtsverlies en de geleidelijke vermindering van de inspanningstolerantie als gevolg van kortademigheid. Als de bron van het antigeen is verwijderd, kan er slechts een gedeeltelijke verbetering van symptomen optreden.Er kan sprake zijn van een blauwige kleur en horlogeglasnagels, evenals een versnelde ademhaling, en duidelijke kortademigheid en een krakend geluid bij de inademing. Uiteindelijk is er sprake van chronische zuurstoftekort en pulmonale hypertensie met hartfalen. Er kunnen zich ook acute exacerbaties bij patiënten met chronische EAA voordoen.
Stadia van extrinsieke allergische alveolitis:
Hoe wordt EAA vastgesteld?
Zoals in het algemeen bij ILD is de anamnese van groot belang en in het bijzonder het vragen naar exposities. Bij elke patiënt dient een uitgebreide expositie-anamnese van het heden en verleden afgenomen te worden. In het kader van een EAA gaat het met name om expositie van organische en ook chemische stoffen. Denk aan hobby’s, woon- en werkomgeving. Houdt rekening met kruisreacties dus vraag ook altijd naar bijvoorbeeld dons- en veren expositie. Algemene symptomen zijn gewichtsverlies, hoesten, dyspnoe al dan niet in combinatie met piepen, koortsepisodes, moeheid en verminderde inspanningstolerantie. Deze symptomen zijn met name suggestief als ze ontstaan of enkele uren na expositie verergeren. Daarnaast moet de anamnese gericht zijn om andere oorzaken van een ILD-beeld minder waarschijnlijk te maken, denk hier bijvoorbeeld aan auto-immuunfenomenen en medicijn gebruik.
Algemeen lichamelijk onderzoek vraagt om extra aandacht voor tekenen van chronische respiratoire insufficiëntie zoals clubbing en horlogeglasnagels al dan niet in combinatie met squacks en/of bibasale crepitaties. Aangezien de bevindingen van het lichamelijk onderzoek niet specifiek zijn is het daarnaast belangrijk om te letten op gewrichtsmanifestaties, huidafwijkingen, etc. om andere diagnoses die tot een ILD-beeld kunnen leiden minder waarschijnlijk te maken, zoals een connective tissue disease, sarcoïdose, etc.
Hier volgen wat aanbevolen bepalingen. Als u er als patiënt mee te maken krijgt luidt het advies met u dokter te bespreken wat de waarde van de uitslagen inhouden en hoe dat beoordeeld dient te worden. Het betreft de waarde van bloedbeeld, nierfunctie, leverenzymen (inclusief LDH), Ca 15,3, sIL-2R en precipitines. Standaard preciptines zijn IgG tegen aspergillus, duif, parkiet, papegaai en micosporium faeni. Bij een specifieke expositie van een andere organische stof kan er eventueel serum, in overleg met het laboratorium, naar het buitenland worden gestuurd voor de bepaling hiervan. Vaak is het zinvol om ook een ACE met ACE genotypering te bepalen en om auto-immuunserologie (bijvoorbeeld ANA, ANCA, RF, anti-CCP en een myositisblot) in te zetten om een eventuele sarcoïdose en een onderliggende systeemaandoening minder waarschijnlijk te maken. Ontstekingsindicatoren zijn verhoogd, maar dat is niet specifiek. Er kunnen serum-antilichamen detecteerbaar zijn bij sommige patiënten, maar lang niet altijd. De aanwezigheid van antilichamen is niet specifiek en kan ook optreden bij mensen die zijn blootgesteld maar geen EAA ontwikkelen. Men noemt dit vals positieven en valse negatieven. Toch vindt de analyse van antigeen-specifieke IgG-antilichamen plaats als ondersteunend bewijs voor de diagnose.
X-thorax: Bij de acute vorm kan de thoraxfoto in sommige gevallen normaal zijn, of de foto kan diffuse bolvormige (reticulonodulaire) verdichtingen vertonen met als voorkeurs lokalisatie de bovenvelden. Bij de chronische vorm kunnen er fibrose en longvolumeverlies zichtbaar zijn op de foto.
HRCT thorax: Een hoge resolutie CT (HRCT) is een goede manier om de ziekte vast te stellen en kan typische veranderingen vertonen. Echter de patronen waarmee de aandoening zich presenteert kunnen zeer gevarieerd zijn. Bevindingen zijn afhankelijk van het stadium, maar karakteristiek zijn centrilobulaire matglas- of nodulaire afwijkingen met airtrapping met predominantie van de boven- en middenvelden. De acute vorm toont met name matgas. De subacute vorm toont diffuse micronoduli, matglas, airtrapping en milde fibrose. De chronische vorm toont matglas, noduli, airtrapping en fibrotische afwijkingen al dan in niet in combinatie met honeycombing.
Spirometrie met bodybox en diffusie. Een (sub)acute EAA zal meer een obstructie tonen en een chronische EAA meer restrictie. Een verhoogd RV kan passen bij airtrapping.
Bij een diffusiestoornis en/of anamnestische beperking bij inspanning dient er een fietsergometrie verricht te worden om een eventuele gaswisselingsstoornis, ventilatoire of zelfs circulatoire beperking uit te sluiten. Denk bij een circulatoire beperking ook aan een pulmonale hypertensie (PH), welke in het kader van een chronische EAA op kan treden. Indien er verdenking is op een PH dan dient de cardioloog geconsulteerd te worden en dient er een echografie van het hart verricht te worden. Als iemand niet in staat is om te fietsen, kan dat door een 6 minuten looptest worden vervangen.
Een BAL ofwel longspoeling kan zeer behulpzaam zijn in de diagnostiek en differentiaal diagnose van een EAA, maar is niet geheel specifiek. Typische bevindingen zijn met name bij een (sub) acute EAA; een lymfocytose (vaak > 20%); tevens een verhoogd aantal eosinofielen en neutrofielen met de aanwezigheid van plasmacellen en soms een CD4/CD8 ratio <1. Neutrofielen en eosinofielen > 5% kunnen passen bij chronische ziekte.
Het verkrijgen van pathologie door middel van longbiopten is zelden nodig bij een EAA en dient alleen overwogen te worden indien er twijfel is over de diagnose en het behandelconsequenties heeft. Typische bevindingen in het biopt zijn slecht gevormde granulomen al dan niet in combinatie met reuscellen, met name rondom de terminale bronchioli, grote histiocyten met schuimcytoloplasma in de alveoli en interstitium, mononucleaire celinfiltraten in de alveolaire wand met een bronchocentrische distributie. Indien er gekozen wordt voor een biopt, dan dienen er minstens 5 genomen te worden uit het aangedane gebied met voorkeur voor de rechterboven-, midden- en rechteronderkwab.
Een goede anamnese waarbij de juiste vragen worden gesteld is essentieel om de diagnose te kunnen stellen. Overgevoeligheid kan optreden na een periode van blootstelling aan het antigeen, variërend van weken tot jaren. Vooral moet worden gevraagd naar beroep, huisdieren, hobby’s en omgevingsfactoren bij degenen die een chronische hoest en luchtwegklachten of acute klachten zonder duidelijke besmettelijke oorzaak hebben. Ook moet er worden gedacht aan waterschade (schimmels) bij de patiënt thuis, op het werk of op school waardoor symptomen kunnen ontstaan, alsmede het gebruik van een hot tub, sauna of warm zwembad.
De diagnose wordt multidisciplinair gesteld waarin alle bovenstaande uitslagen worden meegewogen. Volgens Schuyler en Cormier wordt de diagnose gesteld indien er 4 major en minstens 2 minor criteria aanwezig zijn als andere ziekten zijn uitgesloten.
Major criteria:
1. symptomen passend bij EAA
2. bewijs van blootstelling aan een antigen in anamnese of detectie ervan in serum en/of BAL
3. passende radiologie
4. lymfocytose in de BAL
5. passende histologie als er een biopt is
6. positieve natuurlijke challenge (reproductie van symptomen en afwijkingen na re-expositie)
Minor criteria:
1. bibasale crepitaties bij auscultie (beiderzijds aan de ondergrens van de longen)
2. verminderde diffusiecapaciteit
3. hypoxemie in rust of bij inspanning
Behandeling
Staken blootstelling
Zodra de diagnose gesteld is, is het belangrijk allergeenblootstelling te vermijden. Dit kan soms inhouden dat een verandering van baan/beroep nodig is. Voordat zo’n drastische stap genomen wordt, is overleg met een longspecialist en/of arbeidsgeneeskundige verstandig. De belangrijkste stap is het vermijden van exposities die ten grondslag liggen aan het ontstaan van de EAA waarbij in ogenschouw genomen moet worden dat er ook kruisreacties op kunnen treden. Denk aan duiven, andere vogels en dons. Er dient eliminatie plaats te vinden en op zijn minst dienen beschermende maatregelen getroffen te worden. Zo nodig dient er werkplekonderzoek gedaan te worden, eventueel via het Nederlands Kenniscentrum Arbeid en Longaandoeningen (NKAL) en professionele schoonmaak van het huis na bijvoorbeeld het verwijderen van vogels. In de acute vorm zal meestal gewoon het vermijden van verdere blootstelling resulteren in herstel zonder medicijnen.
Medicatie
Indien er desondanks sprake is van progressie of er reeds sprake was van een orgaanbedreiging (gaswisselingsstoornis, evidente ventilatoire beperking) dan is er een behandelindicatie. De eerste keus is prednison. In acute gevallen kan eventueel volstaan worden met een startdosering van 20 mg. Anders is het advies om te starten met een maximale dosering van 40 mg gedurende een maand, waarna het maandelijks met 10 mg wordt afgebouwd tot 20 mg en nadien met 2,5 mg per maand. Het streven is de steroïden volledig af te bouwen, echter in veel gevallen is er een lage onderhoudsdosering nodig tussen de 5 en de 10 mg.
Tweedelijns therapie is azathioprine (Imuran) in een dosering van 2 mg/kg met een maximum van 200 mg bij normale TPMT-activiteit, die voorafgaand bepaald moet worden. Azathioprine wordt gestart bij een contra-indicatie voor prednison (overgewicht, diabetes mellitus), bij onvoldoende reactie op steroïden of hinderlijke bijwerkingen.
Indien er gestart wordt met twee immunosuppressiva dient PJP profylaxe in de vorm van 3x per week 480 mg co-trimoxazol overwogen te worden.
Derdelijns therapie is cyclofosfamide pulse therapie; gedurende 6 maanden eenmaal per maand met nadien eventueel consolidatie met azathioprine. Mycofenolaat kan overwogen als alternatief azathioprine, bijvoorbeeld bij onacceptabele bijwerkingen. Tegenwoordig kan er ook voor rituximab gekozen worden als derde lijns therapie, bij voorkeur in studieverband (Ritux-IP studie).
Niet medicamenteuze ondersteuning
Zuurstof
Bij een chronische EAA met een hypoxemie (verminderde zuurstofspanning in het bloed) dient het gebruik van zuurstof overwogen te worden. Bij een chronische therapieresistente EAA met evidente beperking bij patiënten onder de 65 jaar dient de mogelijkheid van een longtransplantatie overwogen te worden.
Fysieke training en revalidatie
Met name bij de chronische vormen is het een overweging en aan te raden om een revalidatieprogramma te gaan volgen. De fysieke training verbetert het uithoudingsvermogen en de spierfuncties, zodat activiteiten langer kunnen worden volgehouden ondanks verminderde zuurstofopname. Steeds meer blijkt fysieke training ook bij ILD van grote waarde.
Longtransplantatie
Wat is de prognose?
Vroege herkenning en controle van de blootstelling is de sleutel tot het resultaat. De meeste patiënten met de acute en subacute vormen herstellen en de longfunctie wordt weer normaal, met name wanneer de blootstelling aan het antigeen stopt. Dit herstel kan echter een aantal jaren duren voor subacute vormen. De chronische vorm kan progressief en onomkeerbaar zijn en resulteren in een slopende fibrotische longziekte.
Hoe kun je het voorkómen?
Gezondheids- en veiligheidsmaatregelen op het werk, met inbegrip van het dragen van beschermende kleding en uitrusting en het hebben van voldoende luchtfilters en ventilatie op de werkplek zijn vereisten. Ook dienen hobby’s die de ziekte veroorzaken vermeden te worden.
Adequaat onderhoud van hot tubs/overdekte zwembaden, luchtbevochtigers, verwarming, ventilatie en airconditioning apparatuur is belangrijk om het ontwikkelen van EAA te voorkomen.
Literatuur
Spagnolo P, et al. Hypersensitivity Pneumonitis: A Comprehensive Review. J Investig Allergol Clin Immunol 2015;25(4):237-50. PDF
Wuyts W, et al. Pitfalls in diagnosis and management of hypersensitivity pneumonitis. Current Opinion in Pulmonary Medicine. 21(5):490-498, September 2015. PDF
Demedts M, Cox A. Extrinsieke allergische alveolitis. Leerboek longziekten 1999 (110): 1192-99. PDF